纳武单抗Opdivo(nivolumab)使用说明书

　　FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤产品室主任说：“关于PD-1/PD-L1通路及其在肺癌以及其他肿瘤类型中效应仍很多东西需要学习，” “虽然Opdivo 在某些非-小细胞肺癌患者显示一个总体生存获益，它似乎在一个患者的肿瘤PD-L1的较高表达预测那些最可能获益。” 突破性治疗指定和优先审评

　　OPDIVO(nivolumab)注射液，为静脉使用。

　　美国初次批准：2014

　　适应证和用途(1) 10/2015

　　剂量和给药方法(2) 10/2015

　　警告和注意事项(5) 10/2015

　　适应证和用途

　　OPDIVO是一个人程序死亡受体-1(PD-1)阻断抗体适用为治疗：

　　⑴有不能切除或转移黑色素瘤

　　①作为单药在易普利姆玛[ipilimumab]后疾病进展的患者和如BRAF V600突变阳性，一个 BRAF抑制剂。(1.1)

　　②在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中与易普利姆玛联用。(1.1)

　　这个适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性加速批准下被批准。对这个适应证的继续批准可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

　　⑵ 在用或基于铂化疗后有进展患者中转移非-小细胞肺癌。有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者对这些畸变对接受OPDIVO以前用FDA-批准的治疗应有疾病进展。(1.2)

　　剂量和给药方法

　　历时60分钟静脉输注给予。

　　⑴ 不能切除或转移黑色素瘤

　　①OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)

　　②OPDIVO与易普利姆玛联用：OPDIVO 1 mg/kg，接着在相同天用易普利姆玛，每3周共4剂，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)

　　⑵ 转移非-小细胞肺癌

　　OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.2)

　　剂型和规格

　　注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中(3)

　　禁忌证

　　无。(4)

　　警告和注意事项

　　⑴ 免疫介导肺炎：对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久终止。(5.1)

　　⑵ 免疫介导结肠炎：

　　① OPDIVO作为单药：对中度不给和对严重或危及生命结肠炎永久终止。(5.2)

　　② OPDIVO与易普利姆玛联用：对中度不给和对严重或危及生命结肠炎永久终止。(5.2)

　　⑶ 免疫介导肝炎：监视对肝功能中变化。对中度不给和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久终止。(5.3)

　　⑷ 免疫-介导内分泌病：对中度不给和对严重或危及生命垂体炎永久终止， 对中度不给和对严重或危及生命肾上腺功能不全永久终止。监视甲状腺功能，如需要时开始甲状腺激素替代。(5.4)

　　⑸免疫介导肾炎和肾功能不全：监视在肾功能中变化。对中度不给和对严重或危及生命血清肌酐升高永久终止。(5.4)

　　⑹ 免疫-介导皮炎：对严重或危及生命皮炎永久终止。(5.6)

　　⑺ 免疫-介导脑炎：监视神经功能变化。对新开始中度至严重神经学体征或症状不给和对免疫-介导脑炎永远终止。(5.7)

　　⑻胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.10，8.1，8.3)

　　不良反应

　　在有黑色素瘤患者最常见不良反应(≥20%)是：

　　⑴ OPDIVO作为单药：皮疹.(6.1)

　　⑵ OPDIVO与易普利姆玛联用：皮疹，瘙痒，头痛，呕吐，和结肠炎。(6.1)

　　在有转移非-小细胞肺癌患者最常见不良反应(≥20%)是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，和便秘。(6.1)

　　在特殊人群中使用

　　哺乳：终止哺乳。(8.2)

　　完整处方资料

　　1 适应证和用途

　　1.1 不能切除或转移黑色素瘤

　　OPDIVO?(nivolumab)是适用为有不能切除货转移黑色素瘤和易普利姆玛和，如BRAF V600突变阳性，一种BRAF抑制剂患者后疾病进展的治疗[见临床研究(14.1)

　　这个适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应证的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

　　● OPDIVO，与易普利姆玛联用，是适用为有BRAF V600野生型患者的治疗不能切除或转移 黑色素瘤[见临床研究(14.1)].

　　这个适应证是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应证的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。

　　1.2 转移非-小细胞肺癌

　　OPDIVO?(nivolumab)是适用为转移非-小细胞肺癌(NSCLC)用基于铂化疗或后有进展的治疗。患者有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变对这些畸变以前对接受OPDIVO对FDA-批准的治疗应有疾病进展[见临床研究(14.2)]。

　　2 剂量和给药方法

　　2.1对黑色素瘤推荐剂量

　　●OPDIVO的推荐剂量作为单药给予是3 mg/kg给药作为历时60分钟静脉输注每2周直至疾病进展或不可接受毒性。

　　●OPDIVO的推荐剂量是1 mg/kg给予为一个历时60分钟静脉输注，接着易普利姆玛在相同天，每3周共4剂[见临床研究(14.1)]。OPDIVO随后推荐剂量，作为单药，是3 mg/kg作为一个历时60分钟静脉输注每2周直至疾病进展或不可接受毒性。

　　开始前复习对易普利姆玛完整处方资料。

　　2.2对NSCLC推荐剂量

　　OPDIVO的推荐剂量是3 mg/kg给予作为一个历时60分钟静脉输注每2周直至疾病进展或不可接受毒性。

　　2.3 剂量调整

　　表1中提供为治疗调整指导原则。对甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进没有剂量调整建议。

　　轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。严重或危及生命输注反应患者终止OPDIVO。

　　当OPDIVO与易普利姆玛联用给药，如不给OPDIVO，也应不给易普利姆玛。

　　2.4 制备和给药

　　给药前视力观察药物产品溶液有无颗粒物质和变色。OPDIVO是清澈至乳白色，无色至浅-黄色溶液。如溶液呈云雾，变色或含外源性颗粒物质除少许透明-至-白色，蛋白样颗粒遗弃小瓶。不要摇晃小瓶。

　　制备

　　● 抽吸需要容积的OPDIVO和转移至静脉容器。

　　● 用或0.9%氯化钠注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀释OPDIVO以制备一个输注有最终浓度范围从1 mg/mL至10 mg/mL。

　　● 轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。

　　● 遗弃OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。

　　输注的贮存

　　产品不含防腐剂。在配制后贮存OPDIVO输注或：

　　● 在室温从制备后不超过4小时。这包括室温贮存在IV容器输注和为输注给予时间或

　　● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)从输注制备时不超过24小时

　　不要冻结。

　　给药

　　通过静脉线历时60分钟给予输注含一个无菌，无防腐剂，低蛋白结合在线滤膜(孔大小0.2 μm至1.2 μm)。不要在相同静脉线共同给予其他药物。

　　结束输注时冲洗静脉线。

　　当与易普利姆玛联用给药首先输注OPDIVO，接着在相同天易普利姆玛。对各输注使用分开输注袋和滤器。

　　3 剂型和规格

　　注射液：在一次用小瓶中40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液。

　　4 禁忌证

　　无。

　　5 警告和注意事项

　　5.1 免疫-介导肺炎

　　用OPDIVO治疗发生严重肺炎或间质性肺病，被定义为需要皮质激素使用和无明确病因，包括致命病例，发生随OPDIVO治疗。跨域临床试验经验有试听肿瘤接受OPDIVO作为单药，致死性免疫-介导肺炎发生在0.5%(5/978)患者。所有5例致死性病例发生在一项剂量-发现研究用OPDIVO剂量1 mg/kg(3例患者)，3 mg/kg(2例患者)，和10 mg/kg(2例患者)。

　　跨越临床试验经验在188例有黑色素瘤患者接受OPDIVO与易普利姆玛联用，在试验4(n=94)和一项另外剂量-发现研究(n=94)，0.5%(1/188)患者发生致命性免疫-介导肺炎。在试验4中有6例另外患者死亡异常呼吸发现没有解决。

　　用放射影像监视患者肺炎体征和症状。对2级或更大肺炎给予糖皮质激素在剂量1至2 mg/kg/day泼尼松等同物，接着皮质激素锥形减小。对严重(3级)或危及生命(4级)肺炎永久终止OPDIVO和对中度(2级)肺炎不给OPDIVO直至解决[见剂量和给药方法(2.2)]。

　　黑色素瘤

　　在试验1中，接受OPDIVO患者发生肺炎，包括间质性肺病3.4%(9/268)和接受化疗102例患者无免疫介导肺炎，被定义为需要使用皮质激素和无明确另外病因，接受OPDIVO患者发生 2.2%(6/268)：1例有3级和5例有2级肺炎。对6例至发作中位时间为2.2个月(范围：25天-3.5个月)。在2例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后肺炎被诊断，而2级肺炎导致中断或在其余4例患者永久终止OPDIVO。所有6例患者接受高剂量皮质激素(至少40 mg泼尼松等同量每天);在所有6例患者用皮质激素免疫介导肺炎改善至0或1级。有2例有2级肺炎患者完全解决(被定义为用皮质激素完成改善至0级)和再开始用OPDIVO无肺炎复发。

　　在试验4中，肺炎，包括间质性肺疾病，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者10%(9/94)发生和of接受易普利姆玛患者2.2%(1/46)发生。接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者6%(6/94)发生免疫-介导肺炎：5级(n=1)，3级(n=2)和2级(n=3)肺炎，6病例发生中位时间为2.5个月(范围：1.3 至4.6个月)。有致命性肺炎患者中，OPDIVO与易普利姆玛联用的终止后对另一种免疫-介导不良反应事件被诊断;该患者在末次剂量后多于30天死于肺炎。其余5例患者剂量中断或永久终止OPDIVO与易普利姆玛联用。所有6例患者接受高剂量皮质激素。在5例有2或3级肺炎患者免疫-介导肺炎完全解决。对一例患者有2级肺炎完全解决后再开始OPDIVO与易普利姆玛联用，而肺炎没有再复发。

　　NSCLC

　　在试验3中，在3.4%(10/287)接受OPDIVO患者发生肺炎，包括间质性肺病。这10例患者中，有5例患者有3级，2例患者有2级，和3例患者有1级免疫-介导肺炎。发病中位时间为7.2个月(范围：2.7至13.1个月)。所有5例患者有3级和1/2例患者有2级肺炎接受高剂量皮质激素和永久终止OPDIVO;这2/7被放射影像纪录肺炎完全解决。有2级肺炎一例患者曾暂时不给OPDIVO，接受低剂量皮质激素，经历完全解决和被再治疗无肺炎复发。

　　5.2 免疫-介导结肠炎

　　用OPDIVO治疗可能发生免疫-介导结肠炎，被定义为需要使用皮质激素与无明确另外病因学。监视患者结肠炎体征和症状。给予糖皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松等同量接着对严重(3级)或危及生命(4级)结肠炎锥形减小。对中度(2级)结肠炎超过5天时间给予糖皮质激素在剂量0.5至1 mg/kg/day泼尼松等同量接着逐渐减小;如尽管用皮质激素开始恶化或无改善，增加剂量至1至2 mg/kg/day泼尼松等同量。当作为单药给予，对2或3级免疫介导结肠炎不给OPDIVO。对危及生命4级结肠炎或对复发性结肠炎再开始用OPDIVO永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.2)]。

　　当与易普利姆玛联用给予时，对中度结肠炎(2级) 不给OPDIVO.对严重或危及生命(3或4级)结肠炎或用再治疗OPDIVO结肠炎复发永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)].

　　黑色素瘤

　　在试验1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)发生腹泻或结肠炎和接受化疗患者为18%(18/102)。接受OPDIVO患者发生2.2%(6/268)：5例患者有3级和1例患者有2级结肠炎。免疫介导结肠炎从开始OPDIVO至发作中位时间为2.5个月(范围：1-6个月)。在3例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后被诊断结肠炎，而在其余3例患者中，2或3级结肠炎导致中断或永久终止OPDIVO。这些5/6例患者接受高剂量皮质激素(至少40 mg泼尼松等同量)在皮质激素逐渐减小前共中位时间1.4个月(范围：3天-2.4个月)。第6例患者对另外免疫介导不良反应继续用开始的低剂量皮质激素。在5例患者中用皮质激素免疫介导结肠炎改善至0级，包括1例有3级结肠炎患者在完全解决后再开始(被定义为皮质激素完成改善至0级)无结肠炎另外事件。1例患者2级结肠炎正在进行。

　　在试验4中，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者57%(54/94)发生腹泻或结肠炎和接受易普利姆玛患者46%(21/46)。接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者33%(31/94)发生免疫-介导结肠炎：1例患者有4级，16患者有3级，9例患者有2级，和5例患者有1级结肠炎。发病中位时间为1.4个月(范围：6.1天至5.3个月)。在17 例患者中免疫-介导结肠炎导致永久终止OPDIVO与易普利姆玛联用。13/31粒患者接受高剂量皮质激素共中位时间1.2个月(范围：1天至6个月)和11例接受英利昔单抗[infliximab]。在30例患者中用免疫抑制药物治疗后解决免疫-介导结肠炎。4例有2级免疫-介导结肠炎患者经历完全解决后再开始OPDIVO与易普利姆玛联用。在试验4中，有3例患者死亡免疫-介导结肠炎没有解决。

　　NSCLC

　　在试验3，接受OPDIVO患者17%(50/287)发生腹泻或结肠炎。2.4%(7/287)患者发生免疫-介导结肠炎：3例患者有3级，2例患者有2级，和2例者有1级。这7例患者发病中位时间为2.7个月(范围：4周至19个月)。所有7例患者接受皮质激素，这些6/7例接受高剂量皮质激素共中位时间2.9周(范围：1周至2.1个月)。一例患者有3级结肠炎永久终止OPDIVO。所有7例患者经历完全解决。5/7例患者完全性解决后再治疗没有腹泻或结肠炎复发。

　　5.3 免疫-介导 肝炎

　　用OPDIVO治疗可能发生免疫-介导肝炎，被定义为需要使用皮质激素和无明确另外病因。治疗前和期间定期对异常肝测试监视患者。对2级或更大转氨酶升高，有或无总胆红素同时升高给予糖皮质激素在剂量1至2 mg/kg/day泼尼松等同量。对中度(2级)不给OPDIVO和对严重(3级)或危及生命(4级)免疫介导肝炎永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

　　黑色素瘤

　　在试验1中，在OPDIVO-治疗组当与化疗-治疗组比较，肝测试异常发生率增加有AST增加(28%相比12%)，碱性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和总胆红素(9%相比0)。发生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3级和1例患者有2级肝炎。至发作时间为开始OPDIVO后97，113，和86天。在1例患者中，在为其他理由终止OPDIVO后被诊断肝炎。在2例患者中，不给OPDIVO。所有这些3例患者接受高剂量皮质激素(至少40 mg泼尼松等同量)。在皮质激素开始415天内肝测试改善至1级。在2例患者中免疫介导肝炎解决和随皮质激素继续没有复发;第三例患者死于有持久肝炎疾病进展。2例患者有3级肝炎再开始OPDIVO解决和，在1例患者中，3级免疫介导肝炎 复发导致永久终止OPDIVO。

　　在试验4中，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者15%(14/94)发生免疫-介导肝炎：3例患者有4级，9例患者有3级，和2例患者有2级肝炎。至发病中位时间为2.8个月(范围：3周至5.7个月)。5例患者由于肝炎终止OPDIVO与易普利姆玛联用。13/例14患者接受高剂量皮质激素和3例接受霉酚酸[mycophenolic acid]。9例患者发生完全解决(被定义为随皮质激素完成改进至0级)。4例再开始OPDIVO与易普利姆玛联用患者中3例复发或肝炎恶化和1例用皮质激素改进。

　　NSCLC

　　在试验3中，1例(0.3%)患者7.8个月的OPDIVO暴露后发生免疫-介导肝炎，暂时不给OPDIVO和高剂量皮质激素治疗后事件解决。OPDIVO的恢复后免疫-介导肝炎复发，导致永久终止。

　　5.4 免疫-介导内分泌病

　　垂体炎

　　用OPDIVO治疗可能发生垂体炎。监视患者垂体炎的体征和症状。对中度(2级)或更大垂体炎给予皮质激素在剂量1 mg/kg/day泼尼松当量。对中度(2级)或严重(3级)不给OPDIVO和对危及生命(4级)垂体炎永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　在试验4，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者13%(12/94)发生垂体炎：2例患者有3级和10例患者有2级垂体炎。至发病的中位时间2.9个月(范围：1.4至5.5个月)。10例患者接受皮质激素，包括有3级垂体炎患者。对8例没有造成垂体炎恶化患者再开始OPDIVO与易普利姆玛联用。4例患者正在继续用皮质激素。

　　肾上腺皮质功能不全

　　用OPDIVO治疗可能发生肾上腺皮质功能不全。治疗期间和后监视患者肾上腺皮质功能不全的体征和症状。对严重(3级)或危及生命(4级)肾上腺皮质功能不全给予皮质激素在剂量1至2 mg/kg/day泼尼松当量。对中度(2级)不给OPDIVO和对严重(3级)或危及生命(4级)肾上腺皮质功能不全永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　在试验4，接受OPDIVO与易普利姆玛联用9%(8/94)患者发生肾上腺皮质功能不全：3例患者有3级，4例患者有2级，和一例患者有1级肾上腺皮质功能不全。至发病的中位时间3个月(范围：1.2至5.6个月)。再一例患者中3级肾上腺皮质功能不全导致终止OPDIVO与易普利姆玛联用。其余事件治疗终止各发生，除了2例其中OPDIVO与易普利姆玛联用被再开始和没有导致复发。三例患者接受高剂量皮质激素。六例患者经历肾上腺皮质功能不全的解决，其中3例仍用皮质激素。在试验1和3(n=555)，1%的OPDIVO-治疗患者发生肾上腺皮质功能不全。

　　甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进

　　用OPDIVO治疗可能发生甲状腺疾病。治疗前和期间定期监视甲状腺功能。对甲状腺功能减退给予激素-替代治疗。为甲状腺功能亢进的控制开始医药处理。对甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进没有OPDIVO的推荐剂量调整。

　　黑色素瘤

　　在试验1，其中患者在基线和试验期间评价对甲状腺功能，接受OPDIVO患者8%(21/268)发生1级或2甲状腺功能减退和102例接受化疗患者没有。至发病的中位时间2.5个月(范围：24天至11.7个月)。17/21例有甲状腺功能减退患者接受左甲状腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受 随后OPDIVO给药同时继续接受左甲状腺素。

　　在试验1，接受OPDIVO患者3%(8/268)发生1级或2甲状腺功能亢进和接受化疗患者1%(1/102)。OPDIVO-治疗患者至发病中位时间为1.6个月(范围：0至3.3个月)。4/5例患者有1级甲状腺功能亢进和2/3例患者有2级甲状腺功能亢进曾纪录甲状腺功能亢进解决; 所有3例患者对2级甲状腺功能亢进接受医疗处理。

　　在试验4中，其中患者被评价基线和试验期间甲状腺功能，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者19%(18/94)发生甲状腺功能减退。所有严重程度是1级或2除了一例患者经历3级自身免疫甲状腺炎。至发病的中位时间2.1个月(范围：1天至4.7个月)。2例患者接受高剂量皮质激素。16/18例患者接受左甲状腺素替代治疗。在一例患者甲状腺功能减退完全解决允许终止左甲状腺素。 13/16例患者接受随后OPDIVO与易普利姆玛联用同时继续接受左甲状腺素。

　　在试验4，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者2.1%(2/94)发生1级甲状腺功能亢进。对两例至发病时间是3周。两例患者甲状腺功能亢进都解决无需医疗处理和两例随后发生甲状腺功能减退。

　　NSCLC

　　在试验3中，接受OPDIVO患者7%(20/287)发生1级或2级甲状腺功能减退，包括甲状腺炎和接受多西他赛患者为0%(0/268)，同时接受OPDIVO中17%患者发生升高的TSH和接受多西他赛患者为5%。甲状腺功能减退/甲状腺炎的至发病中位时间为2.9个月(范围：1.4至11.8个月)。所有20利患者接受左甲状腺素。2例患者接受皮质激素; 其中一例接受高剂量皮质激素。在一例患者甲状腺功能减退完全解决。三例患者由于甲状腺功能减退/甲状腺炎暂时地不给OPDIVO;没有患者由于甲状腺功能减退/甲状腺炎终止OPDIVO。

　　1.4%(4/287)患者发生1级或2级甲状腺功能亢进。至发病的中位时间2个月(范围：4.1周至2.8个月)。2/4例患者接受他巴唑[methimazole]和一例患者还接受用高剂量皮质激素治疗。所有4例患者经历完全解决。

　　5.5 免疫-介导肾炎和肾功能不全

　　用OPDIVO治疗可能发生免疫-介导肾炎，被定义为肾功能不全或≥2级肌酐增加，需要皮质激素，和无明确另外病因。治疗前和期间定期监视患者升高的血清肌酐。对中度(2级)或严重(3级)升高的血清肌酐不给OPDIVO，和给予皮质激素剂量0.5至1 mg/kg/day泼尼松当量接着皮质激素锥形减小。如恶化或未发生改善，增加皮质激素剂量至1至2 mg/kg/day泼尼松当量和永久终止OPDIVO。对危及生命(4级)升高的血清肌酐永久终止OPDIVO和给予皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松当量接着皮质激素锥形减小[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

　　黑色素瘤

　　在试验1中，在OPDIVO-治疗组与化疗-治疗组比较升高的肌酐发生率增加(13%相比9%)。OPDIVO开始后2或3级免疫-介导肾炎或肾功能不全发生0.7%(2/268)患者分别在3.5和6个月 。在两者患者OPDIVO被永久终止;两者都接受高剂量皮质激素(至少40 mg泼尼松当量)。在一例患者免疫-介导肾炎解决和继续皮质激素没有复发。一例患者肾功能不全正在进行。

　　在试验4中，2.1%(2/94)患者中发生2级或更高免疫-介导肾炎或肾功能不全。至发病时间分别为1.3周和6.7个月。用皮质激素和不给OPDIVO这些患者之一免疫-介导肾功能不全解决，而第二例患者死于持续肾功能不全。

　　NSCLC

　　在试验3中，在0.3%(1/287)患者发生免疫-介导肾功能不全(2级)。在这个患者至至发病时间为1.5个月。患者永久终止OPDIVO，接受高剂量皮质激素，和经历完全解决。

　　5.6 免疫-介导皮炎

　　用OPDIVO治疗可能发生免疫-介导皮炎。监视患者皮炎。对严重(3级)或危及生命(4级)皮炎给予皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松当量。对严重(3级)皮炎不给OPDIVO和对危及生命(4级)皮炎永久终止OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　在试验4，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者37%(35/94)发生免疫-介导皮炎：6例患者有3级，10例患者有2级，和19例患者有1级皮炎。至发病的中位时间2.4周(范围：1天至6.5个月)。6例患者有3级皮炎中，4例接受全身皮质激素，4例OPDIVO与易普利姆玛联用不给然后再开始没有导致高-级别皮炎复发，和所有已解决至0或1级与无进一步需要全身皮质激素。在29例有1级或2皮炎患者中，6例接受全身皮质激素和2例不给OPDIVO与易普利姆玛联用。35患者没有由于免疫-介导皮炎终止治疗。在试验1(n=268)，皮炎的发生率为21%;3或4级皮炎的发生率为0.4%。在试验3中，接受OPDIVO患者6%(17/287)发生免疫-介导皮炎。在4例患者(1.4%)发生3级皮炎其中一例终止治疗。

　　5.7 免疫-介导脑炎

　　用OPDIVO治疗可能发生免疫-介导脑炎。有新-发病中度至严重神经学体征或症状患者中不给OPDIVO和评价除外感染或中度至严重神经学恶化的其他原因。评价可能包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿，如除外其他病因学，对患者有免疫-介导脑炎给予皮质激素剂量1至2 mg/kg/day泼尼松当量，接着皮质激素锥形减小。对免疫-介导脑炎永久终止 OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　跨越接受OPDIVO作为单药或与易普利姆玛联用8490例患者临床研究，低于1%患者被鉴定为有脑炎。在试验3，在一例患者(0.3%)接受OPDIVO后7.2个月的暴露发生致命的边缘叶脑炎。OPDIVO被终止;被给予皮质激素。

　　5.8 其他免疫-介导不良反应

　　可能发生其他临床上显著免疫-介导不良反应。终止OPDIVO治疗后可能发生免疫-介导不良反应。对任何怀疑免疫-介导不良反应，排除其他原因。根据不良反应的严重程度，永久终止或不给OPDIVO，给予高剂量皮质激素，和如适当，开始激素-替代治疗。改进至1级或更低，开始皮质激素锥形减小和继续锥形减小历时至少1个月。皮质激素锥形减小完成后根据事件严重程度考虑再开始OPDIVO[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　在试验1和3(n=555)低于2%的OPDIVO-治疗患者发生以下临床上显著的免疫-介导不良反应：葡萄膜炎，胰腺炎，外展神经麻痹，脱髓鞘，风湿性多肌痛，和自身免疫性神经病。在试验4中，用OPDIVO与易普利姆玛联用治疗1%患者发生以下另外免疫-介导不良反应：Guillain-Barré综合征和垂体机能减退。

　　跨越临床试验OPDIVO作为单药给予剂量3 mg/kg和10 mg/kg被鉴定以下另外临床意义免疫-介导不良反应：面神经麻痹，运动失调，血管炎，糖尿病酮症酸中毒，和肌无力综合征。

　　跨越OPDIVO与易普利姆玛联用临床试验，被鉴定以下另外临床意义免疫-介导不良反应：葡萄膜炎，结节病，十二指肠炎，胰腺炎，和胃炎。

　　5.9 输注反应

　　在OPDIVO作为单药临床试验<1%患者曾报道严重输注反应。在试验3，接受OPDIVO患者1%(3/287)发生2级输注反应。在试验4，接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者3%(3/94)发生2级输注反应。有严重或危及生命输注反应患者终止OPDIVO。有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。

　　5.10 胚胎胎儿毒性

　　根据其作用机制和来自动物研究数据，当给予妊娠妇女OPDIVO可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，对食蟹猴从器官形成期开始至分娩给予nivolumab导致流产增加和婴儿早产死亡。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性在用OPDIVO治疗期间和OPDIVO末次剂量后至少5个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　6 不良反应

　　在说明书其他节更详细讨论以下不良反应。

　　● 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

　　● 免疫-介导 结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]

　　● 免疫-介导 肝炎[见警告和注意事项(5.3)]

　　● 免疫-介导内分泌病[见警告和注意事项(5.4)]

　　● 免疫-介导 肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.5)]

　　● 免疫-介导皮炎[见警告和注意事项(5.6)]

　　● 免疫-介导 脑炎[见警告和注意事项(5.7)]

　　● 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.8)]

　　● 输注反应[见警告和注意事项(5.9)]

　　6.1 临床试验经验

　　因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　在警告和注意事项节描述数据和在试验1中以下反映作为单药对OPDIVO暴露，在试验1，3，在NSCLC中单臂试验中纳入978例患者，对临床显著不良反应。或一项另外剂量发现研究(n=306)给予OPDIVO作为单药在剂量0.1至10 mg/kg每2周[见警告和注意事项(5.1，5.8)]。此外，用OPDIVO，与易普利姆玛联用临床上显著不良反应，是在在188例有黑色素瘤患者被纳入在试验4(n=94)或一个另外剂量-发现研究(n=94)给予OPDIVO与易普利姆玛联用在剂量OPDIVO范围从0.3至3 mg/kg和易普利姆玛的剂量范围从1至3 mg/kg中评价，正在进行的临床试验通过免疫-介导不良反应报告补充[见警告和注意事项(5.1，5.8)]。

　　下面描述数据在试验1反映作为一个单药对OPDIVO暴露和to OPDIVO与易普利姆玛联用在试验4，其中是在有不能切除或转移黑色素瘤患者进行的随机化，阳性-对照试验，和在试验3，它是在有转移非-鳞状非-小细胞肺癌患者(NSCLC)一个随机化试验。

　　不能切除或转移黑色素瘤

　　OPDIVO作为一个单药

　　OPDIVO作为 单药评价安全性在试验1，一项随机化，开放试验在其中370例患者有不能切除或转移黑色素瘤接受OPDIVO 3 mg/kg每2周(n=268)或研究者选择的化疗(n=102)，或达卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡铂[carboplatin] AUC 6每3周加紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周的联用[见临床研究(14.1)]，在OPDIVO-治疗患者中位暴露时间为5.3个月(范围：1天至13.8+个月)用中位数8剂(范围：1至31)和在化疗-治疗患者为2个月(范围：1天至9.6+个月)。在这个正在进行试验中，24%患者接受OPDIVO共长于6个月和3%患者接受OPDIVO共长于1 年。

　　在试验1中，患者曾被纪录用易普利姆玛治疗疾病进展和，if BRAF V600突变阳性，一个BRAF 抑制剂。试验排除有自身免疫疾病，以前易普利姆玛-相关4级不良反应(除对内分泌病)或未能解决的3级易普利姆玛-相关不良反应或开始事件12周内不能适当控制，患者有一种情况需要慢性用皮质激素慢性全身治疗(>10 mg每天泼尼松当量)或其他免疫抑制药物，a positive test对乙型或丙型肝炎测试阳性，和一个HIV病史患者。

　　在OPDIVO组和化疗组研究人群特征是相似：66%男性，中位年龄59.5岁，98%白种人，基线ECOG体能状态0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮肤黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，73%接受对晚期或转移疾病2种或更多以前治疗，和18%有脑转移。在OPDIVO组有更多患者在基线时升高的LDH (51%相比38%)。

　　在9%患者为不良反应OPDIVO被终止。26%接受OPDIVO患者为一种不良反应有药物延迟。接受OPDIVO患者41%发生严重不良反应。接受OPDIVO患者42%发生3级和4不良反应。 接受OPDIVO患者报道最频繁在2%至低于5%的3级和4不良反应是腹痛，低钠血症，谷草转氨酶增加，和脂肪酶增加。

　　总结在试验1至少10%的OPDIVO-治疗患者发生的不良反应。最常见不良反应(至少20%患者报道)是皮炎。

　　在试验1低于10%用OPDIVO治疗患者中其他临床上重要不良反应是：

　　心脏病：室性心律不齐

　　眼疾病：虹膜睫状体炎

　　一般疾病和注射部位情况：输注相关反应

　　调查：淀粉酶增加，酯酶升高

　　神经系统疾病：眩晕，周围和感觉神经病变

　　皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，银屑病

　　OPDIVO与易普利姆玛联用

　　在试验4，一项随机化，双盲试验其中140利以前未治疗过患者有不能切除或转移黑色素瘤接受OPDIVO 1 mg/kg与易普利姆玛联用3 mg/kg每3周共4个疗程，接着OPDIVO 3 mg/kg作为一个单药每2周(n=94)或单药易普利姆玛3 mg/kg每3周共4个疗程接着安慰剂每2周(n=46)评价OPDIVO与易普利姆玛联用给药的安全性[见临床研究(14.1)]。对OPDIVO暴露的中位时间是 2.2个月(范围：1天至10个月)。接受OPDIVO与易普利姆玛联用患者中29%被暴露于OPDIVO 共至少6个月。

　　试验4纳入患者未曽接受全身抗癌治疗对不能切除或转移黑色素瘤和排除有眼黑色素瘤，自身免疫疾病，任何条件需要慢性全身治疗用皮质激素(多于10 mg每天泼尼松当量)或其他免疫抑制药物，对乙型或丙型肝炎阳性测试，或一个HIV病史患者。

　　研究人群特征为：67%男性，中位年龄65岁，98%白种人，基线ECOG体能状态0(82%)或1(17%)，46%有M1c期疾病;25%在基线时有升高的LDH，3%有一个脑转移史，和23%有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤。在OPDIVO加易普利姆玛组有更多患者有皮肤黑色素瘤(84%相比62%)，而在易普利姆玛组有肢端/黏膜黑色素瘤患者比例更大(8%相比21%)。

　　严重不良反应(62%相比39%)，不良反应导致永久终止(43%相比11%)或给药延迟(47%相比22%)，和3或4级不良反应(69%相比43%)接受OPDIVO加易普利姆玛患者与接受单药易普利姆玛患者比较所有都发生更频。在OPDIVO加易普利姆玛组，27%(25/94)患者没有完成全部四个疗程的OPDIVO与易普利姆玛联用。在56例患者(59%)在OPDIVO与易普利姆玛联用给药期间第一次出现3或4级不良反应而OPDIVO作为单药，9例患者(10%)在给药期间经历第一次出现3或4级不良反应。

　　当与单药易普利姆玛比较导致OPDIVO终止最常见不良反应是结肠炎(16%相比2%)，腹泻 不用皮质激素治疗(4%相比4%)，ALT水平升高(4%相比0)，肺炎(3%相比0)，和AST增加(3%相比0)。OPDIVO与易普利姆玛联用最频繁严重不良事件，当与单药易普利姆玛比较，是结肠炎(17%相比9%)，腹泻(9%相比7%)，发热(6%相比7%)，和肺炎(5%相比0)。在试验4接受OPDIVO与易普利姆玛联用最常见不良反应(至少20%患者报道)是皮炎，瘙痒，头痛，呕吐，和结肠炎。

　　用OPDIVO与易普利姆玛联用治疗患者低于10%其他临床上重要不良反应是：

　　神经系统疾病：周围神经病

　　胃肠道疾病：口炎，结肠穿孔

　　转移非-鳞状非-小细胞肺癌

　　在试验3中，一项随机化，开放，多中心试验在有转移非-鳞状NSCLC和用或一项以前基于双铂化疗方案后进展患者评价OPDIVO的安全性[见临床研究(14.2)]。患者历时60分钟接受3 mg/kg的OPDIVO(n=287)静脉给予每2周或多西他赛(n=268)静脉给予在75 mg/m2每3周，在OPDIVO-治疗患者治疗的中位时间为2.6个月(范围：0至24.0+个月)和在多西他赛-治疗患者为2.3个月(范围：0至15.9个月)。在该试验，30%患者接受OPDIVO共较长于6个月和20%患者接受OPDIVO共较长于1年。

　　试验3排除有活动性自身免疫疾病，医疗条件需要全身免疫抑制，或有症状性间质性肺病患者。

　　所有随机化患者中位年龄为62岁(范围：21至85);OPDIVO组37%患者为≥65岁和在多西他赛组47%患者为≥65岁，55%为男性，和92%为白种人。12%患者有脑转移和ECOG体能状态为0(31%)或1(69%)。

　　在13%患者OPDIVO被终止，和29%患者为一种不良反应被延迟。接受OPDIVO患者47%发生严重不良反应。接受OPDIVO患者至少2%报道的最频繁严重不良反应为肺炎，肺栓塞，呼吸困难，胸腔积液，和呼吸衰竭。在OPDIVO臂，7例由于感染死亡包括一例卡氏肺囊虫肺炎，4例是由于肺栓塞，和一例由于边缘性脑炎死亡。

　　最常见不良反应(至少20%患者被报道)是疲乏，肌肉骨骼痛，咳嗽，食欲减退，和便秘。表6 总结至少10%的OPDIVO-治疗患者较频发生选定的不良反应。

　　用OPDIVO治疗患者中观察到其他临床上重要不良反应和其发生在多西他赛-治疗患者 发生相似的发生率和没有列在第6节其他处包括：疲乏/虚弱(49% 1-4级，6% 3-4级)，肌肉骨骼痛(36%)，胸腔积液(5.6%)，肺栓塞(4.2%)，荨麻疹(1.4%)，和风湿性多肌痛(0.3%)。

　　6.2 免疫原性

　　如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性潜能。

　　在532例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治疗患者和可评价对存在抗nivolumab抗体，67例患者(12.6%)用一种电化学发光(ECL)分析对治疗-出现抗-nivolumab抗体测试阳性。在5例患者(0.9%)检测到中和抗体。没有用抗-nivolumab结合抗体发展改变的药代动力学图形或毒性图形证据。

　　用OPDIVO与易普利姆玛联用治疗105患者和评价对抗-nivolumab抗体的存在，23例患者(21.9%)用一种ECL分析对治疗-出现抗-nivolumab抗体被测试阳性。在一例患者(1%)被检测到对nivolumab的中和抗体。随抗-nivolumab抗体的发展没有改变的毒性图形的证据。

　　抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对OPDIVO抗体发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。

　　7 药物相互作用

　　未曾用OPDIVO进行正式药代动力学药物-药物相互作用研究。

　　8 特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　风险总结

　　根据其作用机制[见临床药理学(12.1)]和来自动物研究，当给予妊娠妇女OPDIVO可致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在动物生殖研究中，在器官形成期开始至分娩给予nivolumab至食蟹猴导致流产增加和早产婴儿死亡[见数据]。已知人IgG4跨越胎盘屏障和nivolumab是一种免疫球蛋白G4(IgG4);因此，nivolumab有潜力可从母亲传递到发育中的胎儿。在妊娠第二和第三个三个月期间OPDIVO的效应可能更大。药物相关联风险没有可供利用的人数据。忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险。

　　不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产背景风险;但是，在美国一般人群临床上认可的妊娠主要出生缺陷的背景风险为2-4%和流产为15-20%。

　　数据

　　动物数据

　　PD-1/PD-L1通路的中央功能是通过维持母体对胎儿的免疫耐受性保存妊娠。在鼠类妊娠模型中PD-L1信号的阻断曾显示破坏对胎儿耐受性和增加胎儿丢失。在器官形成期开始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平较高于在临床剂量3 mg/kg的nivolumab(根据AUC)观察到9和42倍间猴中评价nivolumab对围产期(产前和产后)发育的影响。Nivolumab给予导致一个非-剂量-相关增加自发性流产和增加新生猴死亡。根据其作用机制，胎儿暴露于nivolumab可能增加发生免疫介导疾病风险或改变正常免疫反应和在PD-1敲除小鼠曾报道免疫介导疾病。在用nivolumab处理的食蟹猴的活存婴猴(18/32与媒介物暴露婴猴11/16比较)，在6个月产后期自始至终没有明显畸形和对神经行为，免疫学或临床病理学参数影响。

　　8.2 哺乳

　　风险总结

　　不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因为许多药物，包括抗体被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自OPDIVO严重不良反应的潜能，忠告妇女用OPDIVO治疗期间终止哺乳。

　　8.3 生殖潜能女性和男性

　　避孕

　　根据其作用机制，当给予妊娠妇女时OPDIVO可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性，用OPDIVO治疗期间和OPDIVO末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。

　　8.4 儿童使用

　　尚未在儿童患者中确定OPDIVO的安全性和有效性。

　　8.5 老年人使用

　　在试验1中272例患者随机化至OPDIVO，35%患者是65岁或以上和15%是75岁或以上。在试验3中，292例患者随机化至OPDIVO，37%患者是65岁或以上和7%是75岁或以上。在这些试验中，老年患者和较年轻患者间未报道安全性或疗效总体差别。在试验4，OPDIVO与易普利姆玛联用，没有包括充分数量年龄65岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。

　　8.6 肾受损

　　根据一项群体药代动力学分析，在有肾受损患者无剂量调整建议[见临床药理学(12.3)]。

　　8.7 肝受损

　　根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者无剂量调整建议。尚未在有中度或严重肝受损患者中研究OPDIVO[见临床药理学(12.3)]。

　　10 药物过量

　　没有用OPDIVO药物过量的资料。

　　11 一般描述

　　Nivolumab是一个人单克隆抗体阻断PD-1及其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Nivolumab是一种IgG4 kappa免疫球蛋白有计算的分子质量146 kDa。

　　OPDIVO是一种无菌，无防腐剂，无热原，清晰至乳白色，无色至至浅黄色的液体含光(少许)颗粒。OPDIVO注射液为静脉输注以一次用小瓶中供应，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，喷替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化钠(2.92 mg)，柠檬酸钠二水合物(5.88 mg)，和 注射用水，USP。可能含盐酸和/或氢氧化钠调整pH至6。

　　12 临床药理学

　　12.1 作用机制

　　PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T-细胞增殖和细胞因子产生。在有些肿瘤发生PD-1配体的上调和通过这个通路信号可能对肿瘤活性T-细胞免疫监视的抑制作用有贡献。Nivolumab是一种人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断它与PD-L1和PD-L2相互作用，释放PD-1通路-介导的免疫反应的抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因型小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长减低。

　　Nivolumab(抗-PD-1)和易普利姆玛(抗-CTLA-4)联合介导抑制作用导致增强的T-细胞功能大于任一单独抗体，和导致在转移黑色素瘤中改进抗肿瘤反应，在鼠类协同肿瘤模型中，PD-1和CTLA-4的双重阻断导致抗肿瘤活性增加。

　　12.3 药代动力学

　　利用一种群体PK方法对单药OPDIVO和OPDIVO与易普利姆玛联用二者评价Nivolumab 药代动力学(PK)。

　　OPDIVO作为单药：在患者中跨越剂量范围0.1至20 mg/kg作为一个单剂量或作为多剂量OPDIVO每2或3周给予研究nivolumab的药代动力学(PK)。几何均数(变异系数%[CV%])清除率(CL)为9.5 mL/h(49.7%)，在稳态时分布容积几何均数(Vss)是8.0 L(30.4%)，而几何均数消除半衰期(t1/2)几何均数为26.7天(101%)。当在3 mg/kg每2周给予时，在12周时达到nivolumab的稳态浓度，而全身积蓄约3-倍。在跨越剂量范围0.1至10 mg/kg给予每2周The暴露 对nivolumab的暴露与剂量正比例地增加。

　　OPDIVO与易普利姆玛联用：nivolumab的几何均数(%CV) CL，Vss，和末端半衰期分别为 10.0 mL/h(50.3%)，7.92 L(30.1%)，和24.8 days(94.3%)。当联合给药时，nivolumab的CL增加24%，而对易普利姆玛清除率没有影响。当联合给药时，在存在抗-nivolumab抗体时nivolumab的清除率增加42%。抗-易普利姆玛抗体对易普利姆玛清除率没有影响。

　　特殊人群：根据一项群体PK分析，nivolumab的清除率随体重增加支持基于体重剂量。群体PK分析提示以下因子对nivolumab清除率没有临床上重要影响：年龄(29至87岁)，性别，种族，基线LDH，PD-L1表达，肿瘤类型，肿瘤大小，肾受损，和轻度肝受损。

　　肾受损：通过在有轻度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或严重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)肾受损患者中一项群体PK分析评价肾受损对nivolumab的影响。发现有肾受损患者和有正常肾功能患者间nivolumab的清除率无临床上重要差别[见特殊人群中使用(8.6)]。

　　肝受损：在有轻度肝受损(总胆红素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一项群体PK分析评价肝受损对nivolumab清除率的影响。发现在有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间nivolumab的清除率无临床上重要差别。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或严重肝受损(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[见特殊人群中使用(8.7)]。

　　13 非临床毒理学

　　13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

　　未进行研究评估nivolumab对致癌性或遗传毒性潜能。未用nivolumab进行生育力研究。在猴中1-个月和3-个月重复给药毒理学研究，在雄性和雌性生殖器官无令人注目影响;但是，在这些研究大多数动物没有性成熟。

　　13.2 动物毒理学和/或药理学

　　在动物模型中，PD-1信号的抑制作用增加有些感染严重程度和增强炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠与野生型对照比较表现出明显减低活存，它与在这些动物中细菌增殖和炎症反应相关。PD-1敲除小鼠也曾显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后活存减低.

　　14 临床研究

　　14.1 不能切除或转移黑色素瘤

　　OPDIVO作为一个单药

　　试验1是一项多中心，开放试验随机化(2:1)有不能切除或转移黑色素瘤患者接受或静脉给予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者选择的化疗，或单药达卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡铂AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周联用。患者被要求有用或易普利姆玛和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂治疗后疾病进展。试验排除患者有自身免疫疾病，医疗情况需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活动性脑转移，或易普利姆玛-相关4级不良反应病史(除了对内分泌疾病)或易普利姆玛相关3级不良反应没有解决或开始事件12周内被不是当地控制。对第一年随机化9周，然后每6周，其后每12周进行肿瘤评估。

　　在试验1中，在一项单臂，无对比药，计划单中期分析第一个120例患者接受OPDIVO评价疗效和患者的最小随访时间为6个月。在这个人群中主要疗效结局测量由盲态独立中央评审利用实体肿瘤中反应评价标准(RECIST 1.1)和反应时间验证客观反应率(ORR)。

　　在120例用OPDIVO治疗患者中，中位年龄为58岁(范围：25-88)，65%患者是男性，98%是白种人，而ECOG PS为0(58%)或1(42%)。疾病特征为M1c疾病(76%)，BRAF V600突变阳性(22%)，升高的LDH(56%)，脑转移病史(18%)，和对转移疾病2种或更多以前全身治疗(68%)。

　　ORR为32%(95%可信区间：23，41)，OPDIVO-治疗患者中由4例完全缓解和34例部分缓解组成。有反应的38例患者中，33例患者(87%)已正在反应有时间范围从2.6+至10+个月，其中包括13例患者站在反应6个月或更长。

　　在有和无BRAF V600突变阳性-黑色素瘤患者都有客观反应。

　　OPDIVO与易普利姆玛联用

　　试验4是一项多中心，双盲试验随机化(2:1)患者有以前未治疗，不能切除或转移黑色素瘤治接受或OPDIVO与易普利姆玛联用或单药易普利姆玛。关键合格性标准是无对转移疾病以前全身治疗;在首次剂量以前辅助治疗完成至少6周是被允许。患者有眼黑色素瘤，活动性脑转移，自身免疫疾病，或医疗条件需要全身免疫抑制是不合格的。在联用臂中患者接受OPDIVO 1 mg/kg和易普利姆玛 3 mg/kg静脉每3周共4剂，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周直至疾病进展或不可接受毒性。在易普利姆玛臂中患者接受易普利姆玛3 mg/kg和OPDIVO-匹配安慰剂静脉每3周共4剂接着安慰剂。在疾病进展时，在易普利姆玛臂患者被提供OPDIVO 3 mg/kg每2周。随机化被根据一个被FDA-批准的测试BRAF V600突变状态分层。在随机化后12周进行肿瘤评估然后对第一年每6周，和其后每12周。

　　在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者主要疗效结局测量是确证的ORR，由研究中按RECIST v1.1确定。另外的疗效结局测量是研究中评估在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中反应时间和无进展生存(PFS)。

　　在109例被随机化有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，中位年龄是66岁(范围：27至87岁);65%患者是男性;97%为白种人;ECOG性能评分为0(84%)或1(15%)。46%患者有M1c疾病，20%在基线时有升高的LDH，和100%无BRAF V600突变的证据。在基线特征中臂间临床上重要差别是脑转移病史(在联用臂中6%和在易普利姆玛臂无)，肢端/黏膜黑色素瘤(分别10%和24%)，和皮肤黑色素瘤(分别82%和57%)。随机化至OPDIVO与易普利姆玛联用患者中，59%接受4剂OPDIVO和易普利姆玛跨越中位数9.1周(范围：9.0周至26.3周)。

　　研究显示对患者随机化至OPDIVO与易普利姆玛联用与随机化至单药易普利姆玛患者比较统计显著增加确证的ORR(见表8)。

　　43例者随机化至OPDIVO与易普利姆玛联用中9患者(21%)有反应持续时间范围从3至7个月 曾反应后进展，死亡，或接受随后治疗。其余34患者(79%)在最终分析时间有正在进行的反应;在14例患者正在反应的持续时间是至少 6个月但低于9个月和在20例患者正在反应的持续时间是至少9个月。

　　14.2 转移非-小细胞肺癌

　　转移鳞状NSCLC的二线治疗

　　试验2是一项随机化(1:1)，开放研究纳入272例患者有转移鳞状NSCLC患者曽经历一项以前基于双铂化疗方案期间或后疾病进展。患者接受OPDIVO(n=135)静脉给予在3 mg/kg每2周或多西他赛(n=137)静脉给予在75 mg/m2每3周。这项研究包括患者不管他们的PD-L1状态。该试验排除有自身免疫疾病，症状性间质性肺疾病，或未经治疗的脑转移患者。患者有治疗过脑转移为合格如纳入前神经学返回至基线至少2周，和或不用皮质激素，或用一个稳定或减低剂量 <10 mg每天泼尼松当量。首次肿瘤评估是在随机化后9周进行和其后继续每6周。主要疗效结局测量是总体生存(OS)。

　　在试验2中，中位年龄为63岁(范围：39至85)有44%≥65岁和11%≥75岁。患者多数是白种人(93%)和男性(76%)。基线ECOG体能状态是0(24%)或1(76%)。

　　该试验对患者随机化至OPDIVO当与多西他赛比较时显示一个OS统计学显著改进在预先指定的中期分析当观察到199事件时(为最终分析计划事件数的86%)(表9和图1)。

　　总体生存 – 试验2

　　转移非-鳞状NSCLC的二线治疗

　　试验3是一项582例有转移非-鳞状NSCLC曽经历一个以前基于双铂化疗方案期间或后疾病进展患者随机化(1:1)，开放研究。允许有已知的敏化EGFR突变或ALK易位患者适当以前靶向治疗。患者接受OPDIVO(n=292)静脉给予在3 mg/kg每2周或多西他赛(n=290)静脉给予在75 mg/m2每3周。随机化是按以前维持治疗(是相比否)和以前治疗数(1相比2)分层。试验排除有自身免疫疾病，医疗条件需要全身免疫抑制，症状性间质性肺疾病，或未经治疗的脑转移的患者，患者有治疗过脑转移是合格的如果神经学稳定。在随机化后9周进行第一次评估和其后每6周继续。主要疗效结局测量是总体生存(OS)。另外疗效结局测量是研究者评估客观反应率(ORR)和无进展生存(PFS)。此外，进行被PD-L1表达定义的亚组预先指定分析。

　　在试验3，中位年龄为62岁(范围：21至85)有42%患者≥65岁和7%患者≥75岁。患者的多数是白种人(92%)和男性(55%);被纳入患者的多数在欧洲(46%)接着美国/加拿大(37%)和世界其他地方(17%)。基线ECOG体能状态是0(31%)或1(69%)，79%是以前/当前吸烟者，3.6%有NSCLC有ALK重排，14%有NSCLC有EGFR突变，和12%有以前治疗过的脑转移。以前治疗包括双铂方案(100%)和40%接受维持治疗作为胰腺方案的一部分。组织学亚型包括 腺癌(93%)，大细胞(2.4%)，和支气管肺泡(0.9%)。

　　试验3显示在预先指定的准确分析当观察到413事件(对最终分析被计划事件数的93%)对随机化至OPDIVO患者当与多西他赛比较总体生存OS一个统计上显著改进(表10和图2)。

　　总体生存 – 试验3

　　试验完成后档案肿瘤标本被评价PD-L1表达。跨越研究人群，22%(127/582)患者有非-可量化结果。其余的455例患者，在回顾性测定亚组中利用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx分析根据PD-L1测试患者的比例为：46%(209/455) PD-L1阴性，被定义为<1%肿瘤细胞表达PD-L1和54%(246/455)有PD-L1表达，被定义为≥1%的肿瘤细胞表达PD-L1。在246例患者有肿瘤表达PD-L1之中，26%(65/246)有≥1%，但 <5% 肿瘤细胞有阳性染色，7%(16/246) 有≥5% <10% 肿瘤细胞有阳性染色，而67%(165/246)有大于或等于10%肿瘤细胞有阳性染色。图3总结了按肿瘤细胞表达PD-L1百分率确定的亚组中生存预先指定分析的结果。图4总结按肿瘤细胞表达PD-L1的百分率确定的亚组中无进展生存的预先指定分析的结果。

　　图3：森林图：根据PD-L1表达的总体生存OS – 试验3

　　图4：森林图：试验3根据PD-L1表达的无进展生存时间PFS。

　　16 如何供应/贮存和处置

　　OPDIVO?(nivolumab)可得到如下：

　　冰箱2°C至°C(36°F至46°F)贮存OPDIVO。避光保护贮藏在原包装直至使用。不要冻结或摇晃。

　　17 患者咨询资料

　　忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)‘

　　告知患者可能需要皮质激素治疗和OPDIVO中断或终止的免疫-介导不良反应的风险，包括：

　　●肺炎：忠告患者对任何新咳嗽，胸痛，或气短或恶化立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

　　● 结肠炎：忠告患者对腹泻或严重腹痛立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)].

　　● 肝炎：忠告患者对黄疸，严重恶心或呕吐，右腹痛，昏睡，或易瘀伤或出血立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。

　　●内分泌病：忠告患者对垂体炎，肾上腺皮质功能不全，甲状腺功能减退，和甲状腺功能亢进的体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。

　　● 肾炎和肾功能不全：忠告患者立即联系其卫生保健提供者随肾炎体征或症状包括尿输出量减低，尿血，踝肿胀，食欲减退，和肾功能不全任何其他症状[见警告和注意事项(5.5)]。

　　●皮炎：忠告患者对皮炎立即联系其卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.6)]。

　　● 脑炎：忠告患者对脑炎神经学体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。

　　● 输注反应：忠告患者输注反应的潜在风险[见警告和注意事项(5.9)]。

　　● 生殖潜能女性：忠告生殖潜能女性对胎儿危害和一个已知或怀疑妊娠告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.10)，特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性在用OPDIVO治疗期间和OPDIVO的末次剂量后共至少5个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。

　　● 哺乳：忠告妇女当用OPDIVO时不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。